F. Laja
nimelise stipendiumi taotlemiseks
Koostaja:
Marie Fischer
Juhendaja:
dotsent Tiiu Saar
Tartu 2001
Prioonhaigused e. spongiformsed entsefalopaatiad on nakkuslikud
neurodegeneratiivsed haigused, mida põhjustavad prioonid - patogeenid, millel
puuduvad informatsioonilised nukleiinhaped. Histopatoloogiliselt iseloomustab
neid haigusi kesknärvisüsteemi käsnjas degeneratsioon. Prioonhaigused teeb
eriliseks see, et nad on nii nakkuslikud kui ka pärilikud.
Prioonid kui nakkustegurid erinevad põhimõtteliselt teistest
nakkushaiguste tekitajaist. Valgumolekulidena
nad ei paljune bioloogilises mõttes, vaid muudavad rakus sünteesitava
valgu struktuuri enda konformatsiooni järgi.
Termin prioon tuleb inglisekeelsest prion, mis on lühend mõistele
proteinaceous infection (proteiinne/valguline infektsioon). Seda on
defineeritud kui väike valguline nakkusosake, mis talub nukleiinhappeid
muutvaid inaktiveerivaid protseduure. Prioon koosneb valgust, mida nimetatakse
prioonvalguks (prion protein, sellest lühend PrP).
Prioonide poolt põhjustatud haigused nimetatakse prioonhaigusteks,
sünonüümina kasutatakse veel ‘ülekantavad käsnjad ajuhaigused’ (transmissible
spongiform encefalopathies, TSE) ja mõnikord nimetatakse neid ka
nakkavateks amüloidoosideks (transmissible amyloidoses).
Probleem on aktuaalne ka Eestis. BSE’st tabandunud riikidest on Eestisse
toodud 150 veist ja ostetud loomse päritoluga söötasid. Nendel veistel on
teadaolevalt 200-300 järglast. Sellepärast loeb Eesti ennast II kategooriasse,
s.t. BSE ohustatud riikide hulka kuuluvaks riigiks. Seniste uuringutega pole
Eestis veel BSE’d diagnoositud.
Prioonhaigused on haruldased neurodegeneratiivsed haigused. Aju
(enamasti pea-, mõnikord ka seljaajus) hallolluses (neuronites) kuhjuvad
amüloidsed valguladestused tavaliselt varbjate, vahel ka naastjate
struktuuridena, mis kahjustavad närvirakkude normaalset talitlust ja võivad
põhjustada nende hävimist. Neuronid vakuoliseeruvad ja hukkuvad koldeliselt,
tekib astroglioos, ja astrotsütoos, peaaju muutub käsnjaks. Tabanduvad paljud
peaaju regioonid. Ei teki immuunvastust ega põletikuline reaktsioon.
Prioonhaigusi iseloomustab väga pikk inkubatsiooniperiood, lühike kliiniline kulg, ja 100% suremus. Need haigused avalduvad kliiniliselt enamasti hilises eas (inimesel 50.-70. eluaastal), sümptomiteks on koordinatsiooni ja käitumise häired, mälukaotus ja nõdrameelsus (dementsus). Ravi puudub, haigus süveneb ja viib paratamatult indiviidi surmale.
Prioonhaiguste praegune klassifikatsioon lähtub kliinilistest sümptomitest ja patsiendi perekonna ajaloost, kuid järjest rohkem vaadatakse diagnoosi hoopis täpsemalt, molekulaartasemel.
Loomade prioonhaigused
Kõige vanem (Inglismaal tuntakse seda vähemalt 250 aastat) loomade
prioonhaigus on lammaste ja kitsede skreipi (scrapie,
kratsimistõbi). Sümptomiteks on naha sügelus, koordinatsioonihäired, pea
lihaste värinad. Kohati on see üsna sage, nt Briti saartel haigestub mõnes
karjas kuni 10% lammastest. Haigus esineb ka Euroopas ja Põhja-Ameerikas.
Andmed teiste loomaliikide ja inimese nakatumisest skreipi puuduvad.
Juba 1930ndate lõpus olid prantsuse teadlased tõestanud skreipi
nakkusliku iseloomu, haigust kanti üle haige lamba ajukoe inokuleerimisega
terve lamba või kitse silma.
On pakutud kaks seletust nakkuse levikule:
1. Karjamaade infektsioon priooni sisaldava platsentaarkoega, millele
järgneb selle sissesöömine või otsene levik emalt tallele, st eluajal omandatud
nakkus.
2. Geneetiline haigus, millest võib selektsiooni abil vabaneda.
Veiste spongiformne entsefalopaatia (Bovine Spongiform Encephalopathy,
BSE) diagnoositi esmakordselt Inglismaal 1986/87. a. veistel, kes olid
sündinud 70ndate keskel ja hiljem. Tekkis epideemia, mille haripunkt
(Inglismaal) oli aastatel 1992/93, mujal Euroopas toimusid väiksemad puhangud.
Rahvasuus ja ajakirjanduses hakati haigust nimetama hullu lehma tõveks (mad
cow disease).
Haiguse sümptomid on algul mittespetsiifilised, tekib raskus tõusmisel,
lamamine (63% haigetest), kehakaalu langus (62%), hiljem löömine lüpsmisel ja
agressiivsus (44%), piimatoodangu langus, lonkamine (mõlemad 37%), hammaste
krigistamine ning süljevool (25%). Veel on täheldatud närvilisust,
üleaktiivsust, järsult tekkiv hirm uste/koridoride ees ja kõrgenenud tundlikkus
helidele ja puudutusele. Haiguse lõpufaasis kaotavad veised kontrolli lihaste
üle, nad värisevad ning seisavad langetud pea ja lontis kõrvadega.
Käitumise muutusi ja toodangulangust sageli ei uurita edasi, eriti
vanematel loomadel, nad lihtsalt prakeeritakse. Raskeks teeb haiguse avastamist
veel asjaolu, et 2/3 loomadel ei ilmne
tüüpilisi kliinilisi tunnuseid, või omanik ei oska neid tõlgendada.
Nakatumine toimub tavaliselt esimese 6 -12 elukuu jooksul, loomad
surevad keskmiselt 65 kuu vanuselt (22 kuud kuni 18 a.) Haigus on avastatav ca
pool aastat enne surma.
BSE tekkimise põhjus pole siiamaani päris selge. Kõige levinuma
hüpoteesi järgi peetakse tekitajaks skreipi-priooni tüvi, mis muutus veistele
infektsioosseks (mutatsioon, liha-kondijahuks ümbertöötlemise käigus toimunud
keemilised muutused) või siis veiste rakulise prioonvalgu spontaansel
mutatsioonil tekkinud PrPSc’d. Sellega sobib fakt, et 1970ndatel
toimusid muutused liha-kondijahu töötlemises – enne ekstrahheeriti rasva
“märjalt” keemilise lahusti ja kuumuse toimel, kuid siis mindi üle “kuivale”
ekstraktsioonile madalamatel temperatuuridel, mis ei inaktiveeri prioone.
(isegi ei peeta piisavaks 20-minutist töötlemist 133° C ja 3 atm juures).
Järelikult kui oli tekkinud veiseid nakatav prioon, siis sai see nüüd levida
tapetud veistest või lammastest valmistatud söödaga.
Võimalikuks peetakse ka spontaanset mutatsiooni veise genoomi PrP
kodeerivas regioonis.
On seisukohti, et BSE tekitaja on pärit metsloomadelt või toodud
Euroopasse Aafrikast loomaaialoomadega.
Suurbritannias haigestusid ka peale lihakondijahu veistele söötmise
keeldu sündinud veised (BAB=born after ban), täpselt ei ole teada,
kuidas toimus nakatumine. Hukkunud veiste pea- ja seljaju kasutati siiski edasi
sigade, lindude söödasegude tootmiselt, nii et võis toimuda ristnakatumine
nende söötade kaudu nii farmides kui ka söödatehastes.
Vertikaalset transmissiooni peetakse võimalikuks, kuid see ei ole
katseliselt tõestatud.
Naaritsate nakkav entsefalopaatia (Transmissible Mink Encephalopathy,
TME) on haruldane haigus, mis kahjustab farmides kasvatavate naaritsate
(minkide) kesknärvisüsteemi. Seda leiti esmakordselt USA’s 1947.a., peale seda
on puhanguid kirjeldatud paljudes kohtades üle maailma, k.a. USA, Kanada,
Soome, Saksamaa ja endine NSVL.
Keskmine inkubatsiooniperiood on 7 kuud ja enam. Kliiniline haigus
kestab 3 päeva kuni 6 nädalat. Esimesed sümptomid, mida sageli tähele ei panda,
on nt suurenenud pesa ja puuri ulatuslik reostamine ja roojamine. Lisaks võivad
naaritsad astuda oma toidu sisse või esinevad raskused söömisel. Haiguse
progresseerudes muutub loom erutatuks, kannab saba seljal (nagu orav). Võivad
esineda koordinatsioonihäired, raskused käimisel ja tagajäsemete jäikus; hiljem
ka kiire ringijooksmine, saba närimine ja lõugade kinnisurumine. Harva esinevad
atakid. Enne surma muutuvad haiged naaritsad uniseks ja apaatseks.
Nakatumine toimub ilmselt kaudsel kontaktil tekitajaga, nt
kontamineeritud sööda söömisel. Viimane puhang USA’s oli 1985.a., võimalikuks
põhjuseks peeti hädatapetud veiste liha. Pärast seda hakati rutiinselt uurima
hädatapetud veiste ajusid, kuid ei leitud TSE’le iseloomulikke muutusi. Pole
tuvastatud haiguse levikut loomalt loomale või emalt imetavatele poegadele.
Haigus esineb mõlemast soost ja kõikide värvivariantide naaritsatel, tavaliselt
vanuses üle 1 a.
Krooniline kõhnumine (Chronic wasting
disease, CWD) on hirvede ja põtrade TSE, mida esineb ainult USA
lääneosa piiratud aladel. Pole teada seost CWD ja teiste loomade või inimeste
käsnjate ajuhaiguste vahel.
Esmalt kirjeldati seda haigust
1967.a. Colorados ja Wyoming’is vangistuses peetud loomadel metsloomade
uurimiskeskustes ning sealt loomaaedadesse müüdud loomadel. Hiljem on CWD-d ka
avastatud vabaduses elavatel hirvedel ja põtradel ja farmides kasvatatud
põtradel. Haigustekitaja on eriti virulentne, nt 67st hirvest, keda 1974 –
1979. a. peeti Colorado ja Wyoming’i uurimiskeskustes haigestusid ja surid 57.
Nakatunud on Rocky Mountain elk,
mule deer, white-tailed deer, and black-tailed deer. [Rocky-Mountain-põder,
muulapõder, valgesabahirv, mustsabahirv ???] Teistel mäletsejaliikidel
(veised, lambad, kitsed ja ulukherbivoorid),
kes on olnud kontaktis nakatunud hirvede ja põtradega, pole haigust täheldatud.
Põtradel on esinemise sagedus palju väiksem kui hirvedel.
Haigus esineb enamasti
täiskasvanud loomadel, see on progresseeruv ja lõpeb alati surmaga. Tüüpiliseks
sümptomiks on krooniline kehakaalu langus, enamus juhtudel esinevad ka
käitumise muutused, nt vähenenud kontakt teiste loomadega samas aedikus,
loidus, pea langetamine, tühi näoilme ja aedikus edasi-tagasi kõndimine.
Põtradel esineb ka üleerutuvus ja närvilisus. Tabandunud loomad jätkavad
teravilja söömist, aga võivad olla vähem huvitatud heinast, esineb ka liigne
süljevool ja hammaste krigistamine. Enamus hirvedel on täheldatud polüdipsiat
ja polüuuriat.
CWD päritolu ja transmissioon ei ole teada. Haigus esineb nii vabaduses kui vangistuses sündinud loomadel. Oletatakse, et haiguse esinemissagedus on seotud hirvede tihedusega. Epidemioloogiast lähtuvalt arvatakse, et levik on lateraalne ja võibolla ka vertikaalne. Söödaga levikut peetakse ebatõenäoliseks, kuna haigestunud loomad on söönud väga mitmekesist sööta.
Kasside käsnjas entsefalopaatia (Feline spongiform encephalopathy, FSE) on kodukasside neurodegeneratiivne haigus. Esimest juhtumit diagnoositi 1990. a. Inglismaal, peale seda on haigestunud veel 81 kassi Suurbritannias. Ilmselt on tegelik haiguse esinemise sagedus suurem, kuna diagnoosimine on olnud puudulik. Puhangu haripunktis oli 10-15 juhtumit miljoni kassi kohta aastas. Haiguse inkubatsiooniperiood võib olla mitu aastat. Kõige sagedamini haigestuvad täiskasvanud, umbes 5-aastased kassid. Sümptomiteks on motoorsed ja sensoorsed häired, vaaruv kõnnak, depressioon, käitumise häired. Haigus võib progresseeruda kuid või aastaid ja lõpeb alati surmaga, ravi puudub. Täpset diagnoosi võib panna alles postmortaalselt. Tüüpilised patoloogilised muutused on neuropileemi ja neuronite vakuolatsioon, mida leitakse kõige sagedamini basaalsetes ganglionides, taalamuses ja ajukoores. Arvatakse, et nakatumine toimus kontamineeritud veiseliha või kassitoidu kaudu. Alates 1989. aastast ei kasutata enam “ohtlikut” veiseliha (hädatapetud ja haigete loomade liha ja tootmisjäägid) lemmikloomatoitudes, 1990. a. keelati see ära. Alates 1994. aastast on haigestumiste sagedus Inglismaal vähenenud, ainult üks haigestunud kass oli arvatavasti sündinud peale 1990. a.
Huvitaval kombel pole koertel sarnast haigust täheldatud, kuigi nt jahikoertele söödetakse sageli liha, mis inimeste toiduks ei kõlba.
Loomaaialoomade TSE-d arvatakse olevat põhjustatud BSE-ga nakatatud söödast (kas toores liha koos veiste KNS osadega või liha-kondijahu). Käsnjaid entsefalopaatiaid on leitud eksootilistel mäletsejalistel (piisonid, nyala, gemsbok, oryx, greater kudu, eland ???), kaslastel (puuma, gepard, otselot ja tiiger) ja ahvidel Ühendkuningriikide loomaaedades 1989-1995 a.
Oletati, et BSE võis levida ka
väikemäletsejalistele ja jääda märkamatuks piirkondades, kus skreipi oli
endeemiline, kuid siiamaani pole see kinnitust leitud. Küll aga on võimalik
lammaste suukaudne nakatumine BSE’ga, nad haigestuvad ja sümptomid on samad,
kui skreipi puhul.
Kuigi prioonhaigused võivad esineda paljudel imetajatel, võib arvata, et
BSE, CWD ja TME ei ole loomulikud haigused, vaid põhjustatud loomade
pidamisest tehistingimustes.
Inimese prioonhaigused võivad olla pärilikud, sporaadilised või
nakkuslikud. Pärilikud prioonhaigused esinevad eri rahvarühmades erineva
sagedusega, sporaadilised juhud aga kõikjal umbes 1 juht miljoni elaniku kohta.
Prioonhaiguste kindlalt tõestatud nakkusjuhud on inimesel olnud harvad (v.a.
kurupuhang Uus-Guineal). Need nakkused on enamasti saadud silma sarvkesta
siirdamisest, inimese hüpofüüsihormoonide manustamisest või ajju viidud
EEG-elektroodide kaudu.
Kõikidele nendele haigustele on iseloomulikud motoorse kontrolli kadu,
nõtrus, paralüüs, kõhnumine ja lõpuks surm (tavaliselt kopsupõletiku
tagajärjel). Patoloogilised muutused on mitte-põletikulised kahjustused
peaajus, vakuoolid, amüloidsed proteiiniladestused ja astroglioos.
Diferentsiaaldiagnostiliselt tuleb arvestada Alzheimeri tõvega, mis on
kahtlemata kõige sagedasem valediagnoos.
Creutzfeldt-Jakobi haigus (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) on esimene
spongiformne entsefalopaatia, mida inimesel diagnoositi (1920-ndatel). See on
haruldane haigus, mis esineb enamasti sporaadiliselt (85% juhtudest), kuid on
ka perekondlikud vormid (10-15%). Pärilik CJD on dominantne, selle põhjusena on
leitud 7 erinevat mutatsiooni. Alla 1% juhtudest on iatrogeensed, st nakatatud
meditsiiniliste protseduuride vahendusel (nt ajuoperatsiooni riistade ja
ajuelektroodide korduvkasutamine, ajukestade ja silma sarvkesta siirdamine või
hüpofüüsihormoonide manustamine). Haigestumiste sagedus on enam-vähem kõikjal
umbes üks juhtum miljoni elaniku kohta aastas, arvatakse, et 1 10000st inimesest
on surma hetkel CJD’ga nakatunud. Ainult Liibanonist pärit Iisraeli juutide
hulgas on haigestumisi oluliselt sagedamini, isegi üle 40 juhu miljoni kohta
aastas. Varem arvati, et see on põhjustatud nende kombest kasutada
rituaaltoitudes lamba aju ja silmi, kuid geeniuuringud näitasid, et kõigil neil
patsientidel oli PrP kodeerivas geenis mutatsioon (200. positsioonis on
glutamiinhape asendunud lüsiiniga); see mutatsioon esineb selles
juudipopulatsioonis palju suurema sagedusega kui kusagil mujal.
Sümptomiteks on nõtrus, ataksia, müokloonia ja kooma. Iatrogeense CJD sümptomid sarnanevad klassikalise CJD-ga, kui nakatumine toimus neuraalselt, Gerstmann-Sträussler-Scheinkeri haigusega aga intramuskulaarse nakkuse puhul.
Patsiendid on sporaadilise vormi puhul tavaliselt 60-aastased või
vanemad, haigus kestab 6-12 kuud. Pärilikud vormid avalduvad palju varasemas
eas (30-50 eluaasta vahel).
CJD uut vormi (new variant CJD -
nvCJD, või variant CJD - vCJD) kirjeldati esmakordselt
1996. a., seda on diagnoositud aastatel 1994-95 10 patsiendil Inglismaal. Kokku
on haigestunud umbes 100 teismelist ja noort inimest (2001. a. seis). Haigus
avaldub palju nooremas eas kui tavaline CJD, enamasti 25-35 eluaasta vahel
(kõige noorem patsient on olnud 15 ja kõige vanem 59). 1996. a. tegi inglise
valitsus avalduse, et BSE võib olla seotud inimese nvCJD’ga, praeguse aja
epidemioloogiliste uuringutega pole leitud muud riskifaktorit nvCJD tekkeks kui
kokkupuude tekitajaga toidu kaudu 1980ndatel aastatel.
nvCJD priooni tüvi erineb teistest inimeste prioonhaiguste tüvedest,
sarnaneb BSE’le. Transgeensed hiired, kellel on veise PrP geen, võivad nakatuda
nii BSE’sse kui ka nvCJD’sse ja skreipisse. nvCJD ja BSE puhul olid
inkubatsiooniajad, neuropatoloogia ja leitud PrPSc isovormid
äravahetamiseni sarnased ja erinesid suuresti skreipi omadest.
10st nvCJD juhtumist isoleeritud PrPsc’l oli kõigil identne fingerprint SDS polüakrüülamiidgeelil, mis erines klassikalisest CJDst, kuid oli sarnane BSE’le.
Sümptomiteks on psüühikahälbed, progressiivsed väikeaju
funktsioonihäired, nõtrus, müokloonia ja surm. Haigus on pikaldane. Üldiselt
nii patoloogia kui ka kliinilise pildi poolest sarnaneb nvCJD rohkem kuru kui
CJD teiste vormidega. Sagedamini esineb ataksiat kui nõtrust, nagu iatrogeense,
mitte aga sporaadilise CJD puhul.
Kuru inkubatsiooniaeg on 5-30 aastat, iatrogeensel CJD’l on see
tavaliselt 13 aastat, nii et tundub tõenäoline, et BSE’l on see üle 10 aastat
(inimesel, st nvCJD).
Raske on prognoosida, kui palju inimesi veel haigestub, kindel on ainult
see, et suur osa Suurbritannia rahvastikust on söönud prioonide kontamineerunud
loomseid produkte. Kõige halvemal juhul olid praegused infektsioonid “kiired
reageerijad” 1980ndate alguse infektsioonidele loomadel, 1992. a-ks on loomade
haigestumine suurenenud 1000 korda, nii et võib oodata vähemalt kümneid
tuhandeid haigestumist inimestel (Inglismaal). Kõige paremal juhul on praegused
haigestumised “tundlikud reageerijad” BSE epideemia haripunktile 1989-1993. a.,
mis tähendaks “ainult” mõnisada haiget. Sõltumata epideemia kujunemisest ei ole võimalik seda enam kontrollida,
sest kõige suurem nakatumise risk oli enne 1995. a.
Kuru-haigust
avastati 1950ndatel Paapua Uus-Guinea mägismaal elava fore hõimu hulgas.
See on neurodegeratiivne haigus, mida iseloomustab amüloidinaastude
ladestumine neuronites ning peaaju hallolluse koldeline hävimine. Kliiniliselt
meenutas kuru CJD’d, esines väikeaju ataksia, käitumise muutused, nõtrus,
müokloonia.
Haigus esines peamiselt naiste ja laste hulgas, meestel harva. Selgus,
et see on seotud sealse kannibaalse rituaaliga: nimelt keedeti surnud
sugukonnaliikmete ajust suppi, mida sõid naised ja lapsed, mehed sellest
rituaalist osa ei võtnud; nad elasid enamasti perekondadest lahus, sõdides
naaberhõimudega või tegeldes sõjaliste harjutustega mägilaagrites. Oletati, et
haiguse põhjus on nakatunud ajukoe söömine (prioonidest siis veel midagi ei
teatud). 1958. a. keelas Austraalia valitsus kannibalismi ära, peale seda on
haigestumiste arv järjest vähenenud, 90ndatel pole enam ühtegi haigusjuhtu
leitud. See teeb ka haiguse tekitaja põhjalikumat uurimist võimatuks, kuid
tagantjärele tehtud uurimiste põhjal on järeldatud, et see võis olla
CJD-variant. Huvitav on asjaolu, et teised hõimud ümbruskonnas ei haigestunud,
kuigi neil oli sama komme. Arvatakse, et kunagi minevikus tekkis ühel
fore-hõimu liikmel CJD ja kuna ajukude on väga infektsioosne, oli haiguse levik
võimalik.
Gerstmann-Sträussler-Scheinkeri haigus (GSD, ka GSS - Gerstmann-Straussler-Scheinker
syndrome) on väga haruldane, peamiselt perekondlik (harva ka sporaadiline)
käsnja ajukahjustusega haigus. Seda kirjeldati esmakordselt 1936. a. GSD
põhjusena on leitud 5 mutatsiooni PrP geenis.
Esineb tavaliselt 40-50 aastastel, iseloomulikud on väikeaju ataksia ja liikumisprobleemid, nõtrus on vähem levinud. Haigus kestab mitu aastat, lõpeb surmaga. Esinemissagedus on üks 15 miljoni kohta aastas.
Fataalne perekondlik unetus (fatal familial insomnia, FFI) on
mõnes itaalia suguvõsas ja ka mõnes USA perekonnas esinev prioonhaigus, mille
puhul dementsusele eelneb krooniline ravimatu unepuudus ja autonoomse
närvisüsteemi häired. Patoloogiliselt on iseloomulik taalamuse raskekujuline
atroofia. Haigust avastati 1980ndate keskel.
Alpersi sündroom on haruldane lastehaigus, mille puhul aju käsnja
degeneratsiooniga kaasneb maksa rasvväärastus.
Prioonid esinevad ka terves organismis. Eristatakse normaalset e. rakulist prioonvalku (PrPC) nakkuslikust e. skreipivalgust (PrPSc). Nad on küll ühesuguse primaarstruktuuri ja molekulmassiga ning sama geeni poolt kodeeritud, kuid skreipivalk on teistsuguse ruumilise struktuuriga kui normaalne prioonvalk. Teiste sõnadega, geneetiliselt struktuurilt sama valk (PrP) võib võtta nii rakulise prioonvalgu kui ka patogeense priooni konformatsiooni. PrPC ahela pikkusest ca 42% moodustavad 3-4 alfa-heeliksit ja ainult 3% on beeta-struktuure, PrPSc aga sisaldab ca 43% beeta-struktuure (ja ei mingeid alfa-struktuure), molekulid on ühinenud plaatjateks või pulkjasteks agregaatideks proteiiniahelate vaheliste seoste tõttu (Joonis 1.). Ruumilise konformatsiooni erinevustega seletatakse ka suured erinevused kahe prioonivormi füüsikalis-keemilistes omadustes. PrPC on detergentides hästi lahustuv, kuumatundlik ja laguneb proteaaside toimel täielikult. PrPSc on raskeltlahustuv, kuumakindel ja proteaasiresistentne. Viimase asjaolu tõttu ta ei lõhustu rakkudes ja ladestub amüloidimassidena, samuti ei anna tavalised desinfitseerimise ja inaktiveerimise meetodid tulemusi. Tavaline keetmine, ka mitmetunnine, ei vähenda infektsioossust. Kuumutamine autoklaavis 132 0C juures ühe tunni kestel vähendab oluliselt materjali infektsioosust, kuid mitte täielikult. On näidatud mõningat infektsioossuse säilimist tunniajalisel kuumutamisel isegi 360 0C juures. Prioonid ei inaktiveeru kiirguse ja nukleaaside toimel, seda hävitavad ainult mõningad valgu denatureerivad või lõhustavad ained. Kusjuures enamus proteaase ei toimi, skreipivalgu võib denatureerida ja renatureerida, ilma et selle infektsioossus kahaneks.
Normaalne prioonvalk paikneb rakumembraani välispinnal, kuid skreipivalk
koguneb rakusisestes põiekestes ja lüsosoomides kiudjate või naastjate
amüloidladestustena. Erinevate prioonhaiguste (ja nende alatüüpide) korral
moodustuvad erineva struktuuriga amüloidid, erinevad ka ladestuskiirus ja –koht
rakus ning ajus.
Patogeenne skreipivalk on ainuke määrav tegur rakulise prioonvalgu
muutumisel skreipivalguks. Rakulist prioonvalku sünteesitakse edasi raku enda
geeni järgi, kuid PrPSc olemasolul levitab viimane oma vormi rakus
moodustuvatele prioonvalgu molekulidele.
Terves rakus transporditakse sünteesitud PrPC rakumembraani
pinnale, sealt aga endotsütoosi teel jälle rakku, kus ta lõhustatakse.
Prioonnakkuse korral aga muutub prioonvalk proteaasiresistentseks ja jääb
endotsütoosipõiekestesse või lüsosoomidesse.
Arvatakse, et muundumine toimub PrPSc ja PrPC
molekulide otseses vastastoimes, kus PrPSc-molekul põhjustab PrPC-molekuli
konformatsiooni muundumist endasarnaseks. PrPSc on aga
termodünaamiliselt stabiilsem ja jääb seega püsima. Selle nn molekulaarse
induktsiooni efektiivsus sõltub molekulide primaarstruktuuri sarnasusest, mis
seletab ka liigibarjääri olemust – see on tingitud nakatava priooni ja
peremeesorganismi prioonvalgu erinevuse määrast.
Skreipivalgu indutseeriv toime normaalse prioonvalgu konversioonile on
katseliselt in vitro tõestatud – tulemustest selgus, et puhastatud
proteaasitundliku PrPC ja proteaasiresistentse PrPSc valgu
segus vähenes esimese ja suurenes teise hulk.
Pärilike prioonhaiguste korral omandab PrP (mis on mutantse geeni poolt
kodeeritud) arvatavasti iseeneslikult skreipivormi. Sporaadiliste haiguste
põhjusteks võivad olla nii juhuslikud somaatilised mutatsioonid kui ka mõne
normaalse prioonvalgu molekuli iseeneslik muundumine skreipivormiks, mis siis
omakorda muudab järgmised PrPC molekulid PrPSc.
Prioonvalk on suhteliselt väike, ta koosneb 253’st (inimene) kuni 257’st
(naarits) aminohappest. Seda sünteesitakse kõikide imetajate närvirakkudes ning
seda kodeerib kindel geen (nagu iga teist valkugi), mida tähistatakse Prnp. See
geen avaldub paljudes kudedes nii tervetel kui haigetel (loomadel).
Mutatsioonid PrP geenis võivad põhjustada pärilikke prioonhaigusi või kõrgema
vastuvõtlikkuse neile (prioonhaigustele), st. soodustavad PrPC
iseeneslikku või nakkusest indutseeritud konversiooni PrPSc’ks.
Näiteks enamik inimese pärilikke prioonhaigusi põhjustavaid mutatsioonilisi
asendusi PrP-valgus paikneb positsioonides, mis asuvad normaalvalgu
alfa-heeliksite piirkondades, ja tõenäoliselt destabiliseerivad neid struktuure
(Joonis 2.). Selle tagajärjel omandab mutantne prioonvalk iseeneslikult
skreipivormi.
Kõrgemat vastuvõtlikkust prioonhaigustele võib seletada kahte viisi.
Mutatsioonid kas suurendavad PrPC spontaanse konversatsiooni
sagedust või suurendavad vastuvõtlikkust infektsioonile.
Inimese PrP 129.
aminohappe homosügootsus suurendab tõenäosust haigestuda sporaadilisse või
nakkusliku CJD’sse. Sagedused on 12% V/V, 37% M/M, 51% M/V, sporaadilise CJD
risk on 11:4:1, iatrogeense CJD risk 50%:31%:19%. Siiamaani on kõik nvCJD
patsiendid olnud M/M.
Lammaste vastuvõtlikkus skreipile sõltub genotüübist, nt Ala136Ala, Arg154Arg,
Gln171Gln ja Val136Val, Arg154Arg, Gln171Gln leitakse tavaliselt haigetel
lammastel, kuid ainult ühel Ala136Ala,Arg154Arg,Arg171Arg lambal on leitud
skreipit. Viimase genotüübiga loomad on resistentsed nii skreipile kui ka
BSE’le. Üllataval kombel need skreipi-tundlikud genotüübid on Austraalias ja
Uus-Meremaal tavalised, kuid seal ei esine seda haigust. Ka sealt tagasitoodud
lammastel ei arenenud skreipit.
Erinevatel hiiretüvedel (erineva PrP genotüübiga) olid varieeruvad
prioonhaiguste inkubatsiooniajad, nii et ilmselt on mõned PrPC
vormid kergemini PrPSc’ks konverteeritavad kui teised.
Knockout-hiired, kellel pole PrnP ei haigestu prioonhaigustesse. Ka loomad, kes
sünteesivad normaalsest vähem PrPC’d on infektsioonile
resistentsemad. Loomadel, kes sünteesivad tavalisest rohkem PrPC’d
on aga suurem tõenäosus haigestuda prioonhaigustesse.
Normaalse prioonvalgu funktsioon organismis pole siiani täpselt teada.
Mõned faktid viitavad PrP olulisele bioloogilisele tähendusele. Esiteks, ta on
imetajate evolutsioonis olnud väga konservatiivne, st. vähe muutunud. Teiseks,
seda valku sünteesitakse organismis juba embrüonaalsest arengust peale ning
paljude kudede rakkudes, kõige intensiivsemalt aga närvikoes.
Pärmseentel toimivad prioonid kui geen, kandes
väärtuslikke tunnuseid ühest põlvkonnast teise. Imetajatel leidub neid
proteiine närvirakkude membraanidel.
Transgeensed hiired, kelle rakkudes PrP’d ei sünteesitud, arenesid ja
käitusid algul normaalselt, kuid alates 70. elunädalast ilmnesid neil
koordinatsioonhäired ja väikeaju atroofia. Leiti ka olulisi unerežiimi ja
ööpäevarütmi häireid, mida võib seostuda inimese kroonilise unetuse sündroomiga
(FFI, põhjustatud Prnp ühest mutatsioonist). Esinesid muutused erutuse levikus
ajus, võib oletada, et PrP on seotud sünapside tööga. On ka leitud, et PrP
puudumine kahjustab hiirte õppimisvõimet, PrP liig aga võib põhjustada lihaste
haigusi.
Erinevad prioonhaiguste tüved on tuntud eelkõige lamba skreipi ja
naaritsa TME puhul: need tüved erinevad peremeeste, kliiniliste tunnuste,
inkubatsiooniaja ja nakatatud näriliste (nt sama genotüübi aga erinevate PrP
geeni järjestustega hiired) aju neuropatoloogia poolest. Mõned erinevad ka
resistentsuse poolest füüsikalisele ja keemilisele inaktivatsioonile.
Patogeenseid PrPSc-konformatsioone on mitu varianti, mis
määravad seda, millistes ajuosades prioon ladestub ja kahjustab ning kui
kiiresti haigus välja areneb. Ja see prioonispetsiifiline konformatsioon kandub
edasi PrPC-molekulide konversioonil PrPSc-vormi.
Tüvesid võib eristada nakatatud hiirte inkubatsiooniaja ja ajukahjustuste järgi, millega saadakse usaldusväärseid tulemusi, kuid see on väga töö- ja ajamahukas. Praegu katsetatakse PrPSc fragmentide immunokeemilist analüüsi, mis peaks olema oluliselt kiirem ja mugavam.
On leitud vähemalt 15 erinevat skreipi tüve, millega võib nakatada ühe
PrP genotüübi suhtes homsügootseid hiiri. Kui niimoodi “kasvatatud” prioone üle
kanda sama liini hiirtele, siis nende omadused ei muutu, tüved jäävad selgelt
eristatavaks. Seega ei ole võimalik, et erinevaid PrPC’d muudetakse
erinevateks PrPSc’deks, vaid üks ja seesama PrPC võib
kahjustuda erinevalt, vastavalt sellele, millise prioonvalguga teda nakatada.
Prioonitüvede uurimisega on ka kindlaks tehtud, et paljud “uued” TSE’d
erinevatel loomaliikidel ja ka inimese nvCJD on väga sarnased BSE’le ja
erinevad suuresti enne tuntud prioonitüvedest. Huvitav on ka asjaolu, et
Inglismaa skreipi juhtudel on leitud PrPSc suhteliselt suur
varieeruvus, st palju erinevaid tüvesid, Prantsusmaal aga on neid avastatud
vähe.
Erinevate tüvede olemasolu tähendab sisuliselt, et haigustekitajad
kannavad tüvele iseloomulikku infot. Tüvedevahelised erinevused on põhjustatud
erinevustest prioonvalgu keemilises või tertsiaarstruktuuris.
Prioonhaigused on nakkuslikud, kuid on ka võimalik haigestumine ilma
välise nakkuseta. Haigestunud organismis ei teki antikehi priooni vastu.
Haiguse peiteaeg on väga pikk, olenevalt liigist ja nakatumise teest mitmest
kuust 10 aastani.
Prioonhaigused võib üle kanda surnud (või haigestunud) indiviidi
ajukudede või nende ekstraktide manustamisega suukaudselt, verre või ajju.
Kõige infektsioossemad on pea- ja seljaaju, lümfoidsed organid (peamiselt põrn)
ja soolestikukude. Eksperimentaalselt ei ole kinnitust leidnud haiguse levik
lihaskoe, vere ja piima kaudu. Kõige kergemini toimub nakatumine priooniallika
inokuleerimisel peaajju, raskem on haigustekitajat üle kanda intravenoosselt,
subkutaanselt, intraperitoneaalselt või suu kaudu. Ka liikidevaheline ülekanne
on võimalik, kuid raskem kui sama liigi piires. Liigibarjäär on seda suurem,
mida erinevamad vastavad liigid geneetiliselt on ja mida erinevamad seega ka
nende proteiinid on.
Seniste uurimiste alusel väidetakse, et emalt lapsele, loote- ega
imikueas nakkus üle ei kandu. Vastuvaidlematuid tõendeid inimese nakatumisest
haigete loomade toiduks tarvitamisest ei ole, kuigi on kaudseid (farmeritel
esineb CJD sagedamini kui teistel elanikkonna gruppidel). Inimese kõigi
prioonhaiguste, sealjuures nii nakkuslike, pärilike kui ka sporaadiliste
juhtude puhul on saadud haiguse ülekandeid katseloomadele. Veiste BSE-priooni
sisaldavast ajukoest on õnnestunud suu kaudu nakatada vasikaid, lambaid, kitsi
ja hiiri; ajusisese inokulatsiooniga on nakatatud sigu ja pärdikuid, kuid mitte
hamstreid ja shimpansse.
Loomadel toimub looduslik nakatumine prioonhaigustesse enamasti suu
kaudu ja ka inimeste nvCJD tekkeks pole leitud muud riskifaktorit kui
kokkupuude tekitajaga toidu kaudu, sellepärast on palju uuritud, mismoodi
prioon soolestikust kesknärvisüsteemi liigub. Prioonhaigustele iseloomulikku
pikka inkubatsiooniaega võib seletada prioonide paljunemisega ‘reservuaarides’,
milleks võib olla lümforetikulaarsüsteem (LRS) või perifeerne närvisüsteem
(PNS).
Prioonide levik perifeeriast kesknärvisüsteemi,
perifeerse närvisüsteemi roll
Loomuliku skreipi lõppfaasis võib leida PrPSc’d ENS’ist (enteric
nervous system) sooleseinas. ENS on rikkalikult innerveeritud sümpaatiliste
ja parasümpaatiliste närvikiudude poolt, nii et tekitaja võib sealt sattuda
kesknärvisüsteemi (KNS). Samas on mõeldav ka vastupidine variant – tabandub
enne KNS ja siis levib prioon mööda organismi laiali, kaasa arvatud ENS’i.
Hiirtel ja hamstritel peale suukaudset või maosisest nakatumist leiti
PrPSc’d
seljaajust T4 ja T9 vahel, mis viitab neuroinvasioonile n.
splanchnicus’e sümpaatiliste kiudude kaudu. Hamstritel on võimalik
prioonide levik n.vagus’e kaudu vaagusnärvi dorsaaltuumale ja siis nucleus
tractus solitarii’le piklikajus.
Loomuliku skreipiga nakatatud lammastel toimus PrPSc
akumulatsioon algul mitmetes kohtades ENS’is, enne kui PrPSc on
avastatav autonoomsetes ganglionides, pea- või seljaajus. Siis levib PrPSc
ENS’is laiali ja on avastatav ganglion mesentericum cranialis/coeliacum
postganglionaarsetes sümpaatilistes neuronites ja columna
intermediolateralis’e preganglionaarsetes sümpaatilistes neuronites
seljaaju T8 – T10 segmentides, mis näitab skreipi tekitaja levimist n.
splanchnicus’e eferentsete sümpaatiliste kiudude kaudu. Samaaegselt võib
PrPSc’d avastada dorsaaltuuma preganglionaarsetes parasümpaatilistes neuronites
piklikajus, mis annab põhjust arvata, et skreipi tekitaja levib ka n.vagus
eferentsete kiudude kaudu. PrPSc algne ilmumine ENS’is näitab, et
see on tema sissepääsuväravaks, millele järgneb tsentripetaalne retrograadne
levik pea- ja seljaajusse parasümpaatiliste ja sümpaatiliste eferentsete
kiudude kaudu (vastavalt n. vagus ja n. splanchnicus). Pärast
PrPSc kuhjumist dorsaaltuuma võib seda leida ka piklikaju teistes tuumades,
nimelt nucleus tractus solitarii’s, area postrema’s, nucleus
ambiguus’es ja alanevas vestibulaartuumas. Viimane leid sobib nakkuse
levikuga neuronaalsete radade kaudu, mis algavad või lõppevad dorsaaltuumas.
Neuroanatoomilisi ühendusi dorsaaltuuma/nucleus tractus solitarii ja
alaneva vestibulaartuuma vahel on leitud rottidel, küülikutel ja kassidel kui
osa autonoomsest mõjust vestibulaarfunktsioonidele ja võib olla esineb neid ka
lambal. PrPSc kogumeid sensoorsetes ganglionides (ganglion
spinale, ganglion distale, ganglion trigeminale) leiti pärast seda, kui PrPSc
oli juba KNS’is kuhjunud ja seega on nad arvatavasti põhjustatud skreipi
tekitaja tsentrifugaalsest ja anterograadsest levikust KNS’ist aferentsete närvikiudude
kaudu.
Ka inimese nvCJD puhul on immunotsütokeemiliste uuringutega leitud PrPSc
kuhjumist perifeerses närvisüsteemis ja eriti sensoorsetes ganglionides (k.a. ganglion
spinale, ganglion trigeminale), vastupidiselt teistele inimese
prioonhaigustele. PrPSc’d on leitud ka soolestiku autonoomsetes
ganglionides, sümpaatilises ahelas ja parasümpaatilistes ganglionides, kuid
need tulemused on esialgsed ja neid tuleks interpreteerida ettevaatlikult.
Prioonide levik perifeeriast kesknärvisüsteemi,
lümforetikulaarsüsteemi roll
Teise võimalusena skreipitekitaja levikuks soolest kesknärvisüsteemi on
pakutud lümfoidkoe infektsiooni skreipinakkuse algul, kust ta levib KNS’i
autonoomsete kiudude kaudu. Mõned rajad võivad sealjuures olla samad kui
ennekirjeldatud.
Priooni paljunemisele KNS’is eelneb alati paljunemine lümfoidorganites,
isegi intratserebraalse nakatumise puhul. Suu kaudu organismi sattunud prioonid
sisenevad arvatavasti läbi sooleseina Peyeri naastudesse. Lümfotsüüdid fagotsüteerivad neid ja liiguvad teistesse
lümfoidkudedesse. Prioonide paljunemine võib toimuda kõikides
lümforetikulaarsüsteemi (LRS) komponentides, k.a. põrnas, lümfisõlmedes ja
soolestiku Peyeri naastudes (hiirtel paljunevad prioonid seal peaaegu kohe
pärast suukaudset nakatumist), nvCJD puhul aga tonsillides. Ei ole täpselt
teada millistes rakkudes toimub paljunemine, kuid tõenäoliselt on selleks
follikulaarsed dendriitrakud (follicular dendritic cells, FDC). Katsed
hiirte gamma-kiiritamisega näitasid, et haiguse progressioon sõltub
mitte-poolduvatest pikaealistest rakkudest – need ei saa olla lümfotsüüdid või
müeloidsed rakud, sobivad aga follikulaarsed dendriitrakud. Ka prioonide
paljunemine põrnas sõltub PrPC’d ekspresseeruvatest
dendriitrakkudest. FDC’des esineb rohkesti PrP’d nii haigetel kui tervetel
indiviididel, lümfotsüütide pinnal vähem. Dendriitrakkude peamine funtsioon on
kinni püüda antigeene oma pinnal, mis põhjustab “idukeskuste” teket, mis
osalevad antikehade küpsemises ja B rakkude mälu tekkimises. Rohke PrP esinemine
küpsete dendriitrakkude pinnal viitab sellele, et PrP osaleb nendes
protsessides.
Knockout-hiired, kellel on T- ja B-lümfotsüüdid, aga puuduvad FDC’d, olid
suhteliselt resistentsed perifeersele skreipi-infektsioonile ME7 tüvega, mis
tähendab, et lümfotsüüdid ei ole prioonide levikule olulised.
Need tulemused erinevad teistest katsetest RML skreipi tüve kohta - seal demonstreeriti, et luuüdist pärit rakud
(B-lümfotsüüdid) osalevad prioonide paljunemises. Seega võibolla erinevad
prioonhaiguste tekitajate tüved on “sihitud” erinevatele lümfoidkoe
rakupopulatsioonidele.
T-rakkude defektid ei mõjuta kliinilise skreipi väljakujunemist hiirtel,
küll aga kõik mutatsioonid, mis põhjustasid B-rakkude diferentseerumise
katkemist. Järelikult on ka B-rakud prioonide levikus olulised, kuid nende
funktsioon ei ole täpselt teada. Ilmselt nad ei osale otseselt transpordis,
sest nad ei ole võimelised läbima hematoentsefaalbarjääri. B-lümfotsüüdid
osalevad dendriitrakkude küpsemises ja seega on nad kaudselt seotud skreipi
patogeneesiga.
nvCJD patsientidel on uuritud lümfoidkudesid ja leiti patogeense
prioonproteiini isovormi paljudes lümfoidkudedes, nt tonsillides, põrnas ja
paljudes lümfisõlmedes. Teiste inimeste prioonhaiguste uuringutel pole leitud
PrPSc’d lümfoidkudedest, aga loomuliku skreipi puhul on lammastel
leitud samasugune PrPSc jaotus. Ühel patsiendil, kes suri nvCJD’sse
leiti 8 kuud enne neuroloogilise haiguse algust eemaldatud ussripiku (appendix
vermiformis) seina lümfoidkoest PrP’d. Immunohistokeemiliselt on
PrP-positiivsed eelkõige follikulaarsed dendriitrakud ja makrofaagid. Tekib
küsimus, kas lümfoidkoe või verega (lümfotsüütidega) võib haigust üle kanda.
Inglismaal on hakatud anonüümselt uurima eemaldatud tonsille ja apendikseid, et
teada saada, kui levinud nvCJD võib olla.
Eelneva kokkuvõtteks võiks öelda, et priooni levikuks ja haiguse arenguks
on vaja kolme PrP-d ekspresseeruvat komponenti: peaaju, lümforetikulaarsüsteem
ja närvisüsteem.
Prioonide neuroinvasiooni e. levikut perifeeriast kesknärvisüsteemi võib kujutada faaside kaupa:
Esimene faas on juba kirjeldatud väga varajane prioonide
kuhjumine lümforetikulaarsüsteemis, mis sõltub peremehe immuunsüsteemi
komponentidest. Efektiivse neuroinvasiooni jaoks on tähtsad dendriitrakud ja
B-rakud või B-rakkudest sõltuvad protsessid. Pole teada, kas prioonid
paljunevad või lihtsalt kogunevad LRS’is.
On vaieldav, kas prioonide kuhjumine LRS’is on tingimata vaja
neuroinvasiooniks (st KNS’i sisenemiseks). Poolt räägib fakt, et põrna
eemaldamine pikendab inkubatsiooniaega, vastu aga asjaolu, et ka
immuunpuudulikel (või LRS’is PrPC’d mitteekspresseeruvatel) hiirtel
võib toimuda neuroinvasioon. PrPSc’d võib hamstritel peale
suukaudset nakatumist leida soolestiku ganglionides, hamstritel ja lammastel
peale intraperitoneaalset infektsiooni autonoomsetes ganglionides (soolestik,
dorsaaljuur). Seega võib olla on hoopis perifeerne närvisüsteem eelpool
mainitud reservuaariks? Kõige levinum hüpotees on see, et prioonide kogunemine
lümforetikulaarsüsteemis on oluline, kuid üks ühine transpordi jada võib olla
perifeerse närvisüsteemi kaudu.
Teine faas on prioonide transport lümfoidkoest perifeersete närvide lõpmetele.
Ei ole täpselt teada, mismoodi toimub nakkuse ülekanne LRS’ist PNS’i.
Kuna lümfoidorganid on innerveeritud eelkõige sümpaatiliste müeliniseerimata
kiudude poolt, siis kõige tõenäolisem ongi ülekanne sealtkaudu.
Pärast perifeersesse närvisüsteemi sattumist liigub prioon mööda
perifeerseid närve kesknärvisüsteemi, ei ole teada, kas ta kasutab selleks
aksonaalset või mitte-aksonaalset transpordit. PrPC kiire aksonaalne
transport on tõestatud, PrPSc kohta on ainult kaudsed uuringud –
võrdlus intraneuraalselt ja ekstraneuraalselt/intratserebraalselt nakatatud
hiirte inkubatsiooniaegade vahel näitas et intraneuraalselt nakatatutel oli
priooni transport KNS’i kiirem kui ekstraneuraalselt nakatatutel. Leviku kiirus
PNS’is oli 1-2 mm päevas, mis ei vasta kiirele aksonaalne transpordile. PrPSc
lokaliseerub intraperitoneaalselt nakatatud hamstrite ja lammaste PNS’is adaksonaalselt,
ka see räägib mitteaksonaalse transpordi poolt.
Intraneuraalse nakatumise puhul levib prioon KNS’i sama närvi mööda,
kuhu seda inokuleeriti. Intraperitoneaalsel ja suukaudsel nakatumisel toimub
priooni kuhjumine lümfoidorganites, mis on innerveeritud eelkõige sümpaatiliste
kiudude poolt. Esimesed patoloogilised muutused nagu nt spongioos ja ka
tekitaja paljunemine on avastatavad seljaaju rinnaosa keskel samas kohas kus
sümpaatilised närvid sisenevad seljaajju. Teine rada läheb seljaajust mööda, kasutades
parasümpaatilise närvisüsteemi närve, eelkõige n. vagus’t. - see paistab
olevat väga tähtis suukaudse nakatumise puhul.
Prioonide levik kesknärvisüsteemis
Uurimiseks kasutati prioonide intraokulaarne injektsioon, mis ei
kahjustata aju füüsiliselt, samas võrkkest on kesknärvisüsteemi osa. Peale
nakatumist tekkisid esimesed kahjustused retino-tektaalkulgla
kontralateraalsetes alades. Prioon levis peaajus kiirusega ca 1 mm päevas,
arvatakse, et transpordimehhanism on sama nii perifeerses kui kesknärvisüsteemis.
PrPC ekspressioon on vaja ka priooni ajusiseseks transpordiks,
ilmselt ajusisene prioonide levik põhineb PrPC’d sisaldavate rakkude
ahelal, võibolla sellepärast, et need on võimelised toetama priooni
paljunemist. PrP0/0 (st prioonvalku mittesünteesivatel) hiirtel on
see ahel katkendlik ja prioonide levik ei toimu. Mismoodi prioonide transport
täpselt toimub, kas aksonaalselt või doomino-printsiibil (puutumisi levik, PrPC
konversioon PrPSc’ks), pole aga veel selgitatud.
Patoloogilised muutused ajus
Hiired, kellel puudub (geneetiliselt) PrP, arenevad ja käituvad
normaalselt, järelikult on prioonhaiguste patoloogia tingitud PrPSc
ladestumisest, mitte PrPC puudusest/kadumisest.
Hiirtel, kellel geneetiliselt puudub PrPC, inokuleeriti ajusse PrPC’d sünteesivat kude ja nakatati PrPSc’ga, millele tulemusena toimus PrPSc ladestumiune ainult inokuleeritud koes ja puudus kliiniline haigestumine, mis võimaldas uurida patoloogilisi muutusi PrPSc toimel. Tekkis progresseeruv astroglioos ja spongioos, neuronite jätkete kadumine, neuropileemi hävimine. Rakutihedus suurenes, arvatavasti astrogliia proliferatsiooni ja neuronite täieliku kao pärast. Saadi ka kinnitust varasematele hüpoteesidele - skreipi põhjustab valikulist neuronite kadu, kuid astrotsüüdid ja võibolla ka teised neuroektodermaalsed rakud võivad jääda ellu ja säilitada oma fenotüübilisi karakteristikuid pikaks ajaks.
Transgeensed hiired, kellel PrP ekspresseerus kas ainult gliiarakkudes
või ainult närvirakkudes, haigestusid kõik pärast intratserebraalset
nakatumist. Järelikult nii gliia- kui ka närvirakkudes võib PrPSc
iseseisvalt paljuneda.
Haiguse hilisemates staadiumites on tsütokiinide tase tõusnud, on teada,
et astrotsüüdid ja teised gliiarakud toodavad neid ning seega võib neil olla
võtmeroll patogeneesis. Selle poolt räägib ka asjaolu, et on teada hiirte
retroviiruseid, mis nakatuvad gliiarakke ning põhjustavad aju spongiformset
degeneratsiooni.
PrP üleekspressioon soodustab prioonhaiguste tekkimist, millest võiks
järeldada, et PrP ekspressiooni takistavad ained aeglustavad haiguse
väljakujunemist. Sealjuures peab aga arvestama PrP vajalike funktsioonidega,
kuid need ei ole veel täpselt teada.
Võib oletada, et ained, mis seostuvad PrPC’ga ja
stabiliseerivad seda või siis destabiliseerivad PrPSc’d, võiksid
olla efektiivsed. Ka ained, mis segavad PrPC-PrPSc
interaktsiooni võiksid olla kasulikud.
On teada, et PrP ekspressioon on vaja patoloogia tekkeks, seega ained, mis mõjutavad proteiinide ja eriti PrP endotsütoosi, eksotsütoosi, intratsellulaarset liiklust ja degradatsiooni võivad olla efektiivsed. Nt Amfoteritsiin ja amantadiin aeglustavad prioonhaiguse kujunemist hamstritel, kuigi inimestele nad mõjuvad vähe.
Kasutatud kirjandus
Viikmaa, M.: Prioon ei ole enam mõistatus. Eesti Loomaarstlik Ringvaade,
XXIII, 4, 1997, lk. 162-163. vt ka http://madli.ut.ee/~martv/prioon.html
Viikmaa, M.: Prioonid -- iseäralikud haigusetekitajad. Eesti
Loomaarstlik Ringvaade, XXIII, 4, 1997, lk. 163-173.
Van Keulen, L. J. M., Schreuder, B. E. C., Vromans, M. E. W., Langeveld,
J. P. M., Smits, M. A.: Pathogenesis of natural scrapie in sheep. In: Prion
Diseases, Springer-Verlag Wien New York, 2000, 57-71.
Ironside, J. W.: Pathology of variant Creutzfeldt-Jakob disease. In:
Prion Diseases, Springer-Verlag Wien New York, 2000, 143-151
Scott, M. R., Supattapone, S., Nguyen, H.-O. B., DeArmond, S. J., Prusiner, S. B.: Transgenic models of prion disease. In: Prion Diseases, Springer-Verlag Wien New York, 2000, 113-124
Brown, K. L., Stewart, K., Ritchie, D., Fraser, H., Morrison, W. I.,
Bruce, M. E.: Follicular dendritic cells in scrapie pathogenesis. In: Prion
Diseases, Springer-Verlag Wien New York, 2000, 13-21
Groschup, M. H., Kuczius, T., Junghans, F., Sweeney, T., Bodemer, W.,
Buschmann, A.: Characterization of BSE and scrapie strains/isolates. In: Prion
Diseases, Springer-Verlag Wien New York, 2000, 217-226
Glatzel, M., Klein, M. A., Brandner, S., Aguzzi, A.: Prions: from
neurografts to neuroinvasion. In: Prion Diseases, Springer-Verlag Wien New
York, 2000, 3-12
Hett, A. R.: The origin and spread of BSE in Europe. Symposium for the
Baltic countries. Theme: BSE. Tallinn 2000
http://www-micro.msb.le.ac.uk/335/prions.html
Heaphy, S.: Prion Diseases. Juuni 2001.
http://www-micro.msb.le.ac.uk/335/BSE/SH.html
Heaphy, S.: Prions and BSE. August 2000
http://www.aphis.usda.gov/oa/pubs/fstme.html
United States Department of Agriculture, Animal and Plant Health Inspection
Service, Veterinary Services: Transmissible Mink Encephalopathy, Aprill 2001
http://www.aphis.usda.gov/oa/pubs/fscwd.html
United States Department of Agriculture, Animal and Plant Health Inspection
Service, Veterinary Services: Chronic Wasting Disease, Mai 2001
http://www.dnr.state.co.us/wildlife/hunt/HunterEducation/chronic.htm
State of Colorado, Division of Wildlife: Chronic Wasting Disease Fact Sheet,
2001
Madson, C.: Chronic Wasting Disease. Wyoming Wildlife Magazine 1998,5,
4-8.
http://www.imbiomed.com.mx/Ammvepe/Vev10n3/english/Zve92-03.html Paz, G. A.: Feline spongiform encephalopathy
and other related encephalitis. 1999
http://www.provet.co.uk/Petfacts/healthtips/fse2.htm
Provet Healthcare Information: Feline Spongiform Encephalopathy (FSE). 2000
Pattison, J.: The Emergence of
Bovine Spongiform Encephalopathy and Related Diseases . Emerging Infectious
Diseases.1998,4, 48-61.
Carr, K.: BSE: the questions
that need answers. Nature, 1996,380, 273-274.